论文摘要：4-芳氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪衍生物的设计与合成及其抗肿瘤活性的研究

当今世界，癌症已成为了快速增长的流行性疾病之一，严重影响着人类的健康。长期以来各国政府都对肿瘤的治疗研究给以了高度关注，在很多方面也取得了重大进展。药物治疗是肿瘤治疗中发展最快的，目前它已经成为了临床治疗恶性肿瘤的重要方法之一。

从发病机理上看，酪氨酸激酶的过度表达是肿瘤发生的常见原因之一。研究发现4-芳氨基吡咯并三嗪衍生物对表皮生长因子受体酪氨酸激酶、血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶有着高的抑制活性和低毒性的特点。本文通过对吡咯并三嗪母核的构效关系分析以及利用计算机辅助药物设计，通过Dimroth重排反应合成得到了一系列新型吡咯并三嗪衍生物。此外，还对新合成的化合物进行了初步的抗肿瘤活性研究。本论文主要包括以下几方面的研究内容。

1. Dimroth重排合成路线的重要中间体N′-(3-甲基-2-氰基吡咯基-4-甲酸乙酯)-N,N-二甲基甲脒的合成。（一）以氰基乙酸甲酯为起始原料，经肟化反应，还原反应，酯的氨解反应合成了2-氰基-2-氨基乙酰胺。还原反应优选乙醇-水为反应体系，采用分批加入保险粉的还原方法，具有反应时间短，反应速度较为缓和，产物易于分离提纯等优点。（二）以乙酰乙酸乙酯为原料通过与DMF-DMA发生缩合反应合成得到2-乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯。（三）在醋酸体系中，2-氰基-2-氨基乙酰胺和2-乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯反应合成得到吡咯环衍生物3-甲基-2-氰基吡咯-4-甲酸乙酯。（四）吡咯环衍生物经N-氨基化反应合成N-氨基-3-甲基-2-氰基吡咯-4-甲酸乙酯。该步反应在-20℃的条件下进行，优选NaH和NH2Cl的用量分别为底物的物质的量的5倍和3倍，使得该步反应的产率提高到了91.5%。（五）在醋酸的作用下，N-氨基化产物与DMF-DMA于30℃下发生缩合反应，得到了N′-(3-甲基-2-氰基吡咯基-4-甲酸乙酯)-N,N-二甲基甲脒中间体。此路线从起始原料到甲脒中间体的合成共7步反应，具有原料廉价易得，反应条件温和，操作简单，环境友好等优点，并通过对实验条件的探索使总收率达到了49.2%。对合成的甲脒中间体以及其他化合物通过熔点测定、1H NMR、13C NMR、IR、HRMS、GC-MS等方法进行了结构表征，确定了其结构。

2.对设计出的4-芳氨基吡咯并三嗪衍生物通过Dimroth重排的合成路线进行合成并在此基础上进行了衍生化。首先以合成得到的N′-(3-甲基-2-氰基吡咯基-4-甲酸乙酯)-N,N-二甲基甲脒中间体为起始原料，通过Dimroth 重排反应，分别与四种芳胺类化合物反应合成了四种5-甲基-4-芳氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸乙酯(I)化合物，从而实现了三嗪环的合成。其次对这四种化合物进行水解得到了相应的羧酸类化合物5-甲基-4-芳氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸(II)。最后查阅相关文献并结合本实验室已有条件，以此羧酸类化合物和2-(甲磺酰基)乙胺盐酸盐为原料，选择EDCI为缩合剂，DMAP为催化剂，碱性条件下合成了5-甲基-N-[2-(甲磺酰基)乙基]-4-芳氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺(III)，这一步反应最高产率可达90.3％。本文对合成出的新型吡咯并三嗪衍生物通过熔点测定、1H NMR、13C NMR、IR、HRMS等方法进行了结构表征，确定了其结构。此路线的特点在于应用Dimroth 重排反应，一步实现了三嗪环的合成以及吡咯并三嗪母核的修饰。这种方法与文献报道的先合成吡咯并三嗪酮，然后再进行氯代和4位芳氨基的修饰的方法相比，一方面反应条件温和，反应步骤简单；另一方面避免了使用对人体和环境都有危害的三氯氧磷等卤代试剂。

3. 本研究以吉非替尼为阳性对照药物，对所合成的12种化合物，通过MTT法进行了初步的抗肿瘤活性研究。对人肿瘤细胞SW480、A549和A431的生长抑制活性实验数据的研究表明：受试目标化合物能够选择性抑制人表皮鳞癌细胞A431的增殖。其中化合物I-4对A431细胞的抑制作用最好，其IC50值为2.62±1.82 μM，这一数据提示，该化合物在皮肤鳞癌的治疗中可能会起到一定的作用。对其构效关系进行分析可以看出，吡咯并三嗪母核作为药物分子的核心，当C-4位引入具有疏水性作用的芳氨基团，C-6位引入含有羰基结构的酯基基团时可以增强其活性。这就为进一步设计、筛选出具有结构多样性的酪氨酸激酶抑制剂提供了依据。

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